Cálcio corrigido: porque é que a albumina muda o número

Metade do cálcio no seu sangue não faz nada

O cálcio plasmático existe em três compartimentos. Cerca de metade circula como cálcio ionizado livre, e é essa a fração que o organismo deteta e regula: é a que comanda a paratormona, a que rege a excitabilidade neuromuscular e a que provoca sintomas quando está demasiado alta ou baixa. Pouco menos de metade está ligada de forma reversível a proteínas, esmagadoramente à albumina. O décimo restante está complexado com pequenos aniões como o citrato, o bicarbonato e o fosfato. Um doseamento padrão de cálcio total apaga esta distinção: reporta a soma, porque mede todo o cálcio do tubo, seja qual for o seu parceiro.

Considere agora um doente cuja albumina caiu — após cirurgia major, em doença hepática, em síndrome nefrótico, em desnutrição, em qualquer doença inflamatória grave. Há agora menos proteína para ligar cálcio, pelo que o compartimento ligado encolhe. O cálcio ionizado não mudou, porque o eixo paratiroideu o manteve estável, mas o total desce porque desapareceu um dos seus três componentes. O laboratório reporta devidamente um cálcio baixo e, se ninguém olhar para a albumina, esse doente será investigado ou suplementado por uma hipocalcemia que não tem. A fórmula de correção existe precisamente para isso: estima qual teria sido o total se a albumina fosse normal.

A fórmula nos dois sistemas de unidades, e porque diferem as constantes

Em unidades convencionais a equação de Payne diz: cálcio corrigido (mg/dL) = cálcio medido + 0,8 x (4,0 − albumina em g/dL). Em unidades SI diz: cálcio corrigido (mmol/L) = cálcio medido + 0,02 x (40 − albumina em g/L). Costuma supor-se que são duas correções rivais. São uma só correção escrita duas vezes. A massa molar do cálcio é 40,078 g/mol, logo 1 mmol/L equivale a 4,0078 mg/dL. Uma albumina de 4,0 g/dL é o mesmo que 40 g/L, portanto uma descida de 1 g/dL é uma descida de 10 g/L. Pegue na inclinação convencional de 0,8 mg/dL por g/dL, converta o lado do cálcio para mmol/L dividindo por 4,0078 e o lado da albumina para g/L dividindo por 10: 0,8 ÷ 4,0078 ÷ 10 = 0,019961, ou seja 0,02 com a precisão com que é impressa.

Ambas as formas trazem ainda uma albumina de referência implícita — 4,0 g/dL ou 40 g/L — e esse número é uma convenção, não uma constante da natureza. Alguns laboratórios ancoram a correção na sua própria albumina mediana, o que desloca todos os resultados corrigidos num montante fixo. Se comparar um cálcio corrigido de um hospital com o de outro, verifique que usaram a mesma âncora antes de concluir que algo mudou. E verifique que a albumina foi medida por um método comparável: os ensaios de verde de bromocresol e de púrpura de bromocresol não dão valores idênticos, e qualquer diferença entre eles propaga-se diretamente para o cálcio corrigido.

Um caso em que a correção muda a resposta

Pegue num doente poucos dias depois de uma cirurgia abdominal major. O cálcio total volta a 2,05 mmol/L (8,2 mg/dL), abaixo de um intervalo de referência típico, e a albumina a 24 g/L (2,4 g/dL), bem baixa. Aplique a correção: 2,05 + 0,02 x (40 − 24) = 2,05 + 0,32 = 2,37 mmol/L. Em unidades convencionais: 8,2 + 0,8 x (4,0 − 2,4) = 8,2 + 1,28 = 9,48 mg/dL. Divida 9,48 por 4,008 e obtém 2,365 mmol/L, coincidente com o resultado SI a menos do arredondamento — a prova de que ambas as vias são a mesma manobra. A interpretação passou de uma hipocalcemia aparente para um valor corrigido normal, e a pergunta clínica muda de investigar um cálcio baixo para investigar uma albumina baixa.

A correção também pode atuar no outro sentido, e é esse o caso a temer. Um doente com um cálcio total confortavelmente dentro do intervalo mas com uma albumina de 20 g/L (2,0 g/dL) recebe uma correção de 0,4 mmol/L (1,6 mg/dL), capaz de levar um resultado de aspeto banal para a zona de hipercalcemia. O hiperparatiroidismo primário e a hipercalcemia associada a neoplasia são dois diagnósticos que se perdem assim, razão pela qual a norma NICE sobre hiperparatiroidismo primário está redigida em termos de cálcio sérico ajustado à albumina e não do total em bruto. Em qualquer sentido em que desloque o número, a correção diz sempre a mesma coisa: um cálcio total lido sem a sua albumina é um resultado incompleto.

A crítica honesta: uma regressão dos anos setenta usada onde falha

A correção não é uma lei física. Payne e colegas publicaram-na no BMJ em 1973 como uma regressão linear ajustada a doentes hospitalizados da época, e herda todas as limitações desse desenho. Uma inclinação única supõe que o cálcio se liga à albumina do mesmo modo em toda a gente, o que é falso: a ligação depende do pH, da concentração de iões competidores, das cargas de citrato por transfusão ou anticoagulação regional, e da presença de paraproteínas ou outras proteínas anómalas. Nada na fórmula vê isso. Vê um número e ajusta outro.

A consequência é incómoda: a correção comporta-se pior exatamente onde os clínicos mais se apoiam nela. Trabalhos em cuidados intensivos concluíram que o cálcio ajustado à albumina não é uma forma fiável de diagnosticar hiper- ou hipocalcemia no doente crítico, onde coincidem oscilações de pH, exposição a citrato e hipoalbuminemia profunda. Na doença renal crónica o quadro é semelhante, e revisões de nefrologia documentaram quão mal o cálcio total e o ajustado seguem o cálcio ionizado nessa população — o que importa, porque a gestão da doença mineral e óssea assenta no valor do cálcio. O padrão geral é que quanto mais anómala é a albumina, mais longe fica o ajuste linear dos dados que lhe deram origem.

Que fazer então? Trate o cálcio corrigido como um ajuste de rastreio num doente de ambulatório com albumina ligeiramente anómala: é o cenário para o qual foi construído e onde as normas ainda o usam. Trate-o como insuficiente sempre que a decisão for pesada e o doente estiver criticamente doente, tiver doença renal avançada, hipoalbuminemia grave ou estiver a receber citrato. Nesses casos a resposta não é uma fórmula melhor. É uma medição direta do cálcio ionizado numa amostra anaeróbia corretamente manuseada — o padrão de referência que a correção tem andado a aproximar.

A mesma manobra noutro lado: o sódio corrigido na hiperglicemia

O sódio corrigido é conceptualmente idêntico. Numa hiperglicemia marcada, a glicose permanece em larga medida fora das células e puxa água delas para o plasma. Essa água extra dilui o sódio, pelo que o valor medido desce embora o sódio corporal total não tenha mudado — uma hiponatremia dilucional. Tal como no cálcio, a medição está certa e o que precisa de ajuste é a interpretação: a fórmula estima o que o sódio marcaria com uma glicose normal. A versão clássica de Katz, de 1973, acrescenta 1,6 mmol/L de sódio por cada 100 mg/dL de glicose acima de 100 mg/dL. Como 100 mg/dL são 5,55 mmol/L, isso dá 1,6 ÷ 5,551 = 0,288 mmol/L de sódio por mmol/L de glicose acima da referência — o mesmo coeficiente, outra vez escrito em dois sistemas de unidades.

Trabalhe o caso padrão. Um doente chega com um sódio de 130 mmol/L e uma glicose de 33,3 mmol/L (600 mg/dL). A correção de Katz acrescenta 1,6 x 5 = 8, dando um sódio corrigido de 138 mmol/L. Hillier e colegas defenderam em 1999 que a relação é mais inclinada, à volta de 2,4 mmol/L por 100 mg/dL, o que dá 130 + 12 = 142 mmol/L. Em qualquer dos casos a leitura inverte-se: a hiponatremia aparente é um artefacto e o doente está de facto desidratado, o que muda o plano de fluidos. E tal como no cálcio, os dois coeficientes publicados divergem porque ambos são regressões, ajustadas em contextos diferentes, sobre uma relação que não é perfeitamente linear. As correções dizem-lhe para onde olhar. Não encerram a questão.

Perguntas frequentes

Devo usar cálcio corrigido ou cálcio ionizado?

Cálcio ionizado sempre que a decisão pesar e o doente não for simples. É a fração fisiologicamente ativa e é medida em vez de estimada, pelo que é o padrão de referência; o cálcio corrigido é uma estimativa dele construída por ajuste linear. O valor corrigido continua razoável em rastreio de ambulatório com albumina pouco anómala, que é onde as normas ainda o usam — a NICE redige as suas recomendações sobre hiperparatiroidismo primário em termos ajustados à albumina. Mas em doença crítica, doença renal avançada, hipoalbuminemia grave, paraproteinemia ou exposição a citrato, a literatura tem encontrado repetidamente que o ajuste não é fiável. Se o resultado ionizado mudasse a sua conduta, peça-o em vez de calcular um substituto. O cálcio ionizado exige, isso sim, colheita anaeróbia e análise rápida, porque as variações de pH no tubo deslocam o resultado.

Porque há duas constantes diferentes, 0,8 e 0,02?

Só existe uma constante, expressa em dois sistemas de unidades. A forma convencional acrescenta 0,8 mg/dL de cálcio por cada 1 g/dL que a albumina esteja abaixo de 4,0 g/dL. A forma SI acrescenta 0,02 mmol/L por cada 1 g/L que a albumina esteja abaixo de 40 g/L. Converta uma na outra e caem no mesmo sítio: a massa molar do cálcio é 40,078 g/mol, logo 1 mmol/L são 4,0078 mg/dL, e 1 g/dL de albumina são 10 g/L. Divida a inclinação convencional pelos dois fatores: 0,8 ÷ 4,0078 ÷ 10 = 0,019961 mmol/L por g/L, impresso como 0,02. Se alguma vez vir as duas formas darem valores corrigidos claramente diferentes, um dos dados está na unidade errada — uma albumina de 24 introduzida como g/dL em vez de g/L, por exemplo.

O meu cálcio corrigido é normal mas o total é baixo. Qual conta?

Nenhum dos dois responde sozinho, e é por isso que o resultado pertence ao clínico que o pediu. O que o par lhe diz é que a sua albumina está baixa, e a pergunta útil passa a ser porquê — porque a resposta a essa é normalmente o que precisa de atenção, não o cálcio. A albumina baixa acompanha a doença hepática, a perda renal de proteínas, a inflamação, a desnutrição e os dias após cirurgia major, e também desce simplesmente após acamamento prolongado ou por soros que diluem o plasma. Se houver sintomas que sugiram um problema real do cálcio — formigueiro à volta da boca ou nos dedos, cãibras, confusão, ou do lado alto sede, obstipação e sonolência — um cálcio ionizado resolve a questão diretamente. Não inicie suplementos de cálcio ou vitamina D apenas com base num número corrigido.

O sódio corrigido é o mesmo tipo de ajuste?

Exatamente a mesma manobra, aplicada a outra distorção. No cálcio, uma albumina baixa retira locais de ligação e o total desce enquanto a fração ativa se mantém. No sódio, uma glicose alta puxa água das células para o plasma e dilui o sódio, pelo que o valor medido desce enquanto o sódio corporal total não muda. Em ambos os casos o doseamento está certo e a interpretação está errada, e em ambos um coeficiente linear publicado converte a medição no que teria marcado em condições normais. O fator de Katz de 1973 acrescenta 1,6 mmol/L de sódio por cada 100 mg/dL de glicose acima de 100 mg/dL, pelo que um sódio de 130 com uma glicose de 33,3 mmol/L (600 mg/dL) corrige para 138. O fator de Hillier de 1999, de 2,4, dá 142. Os dois coeficientes divergem porque ambos são regressões sobre uma relação imperfeitamente linear — a mesma razão pela qual a correção do cálcio é falível.

A correção ainda importa se a minha albumina for normal?

Mal, e é precisamente esse o ponto. O termo de correção é proporcional à distância da albumina ao valor de referência: em exatamente 40 g/L (4,0 g/dL) vale zero e o cálcio corrigido iguala o medido. Com uma albumina de 35 g/L (3,5 g/dL), um desvio ligeiro, o termo é 0,02 x 5 = 0,1 mmol/L, ou 0,8 x 0,5 = 0,4 mg/dL — suficientemente pequeno para raramente mudar uma decisão. O ajuste só se torna clinicamente interessante quando a albumina sai claramente do seu intervalo, que é infelizmente o mesmo terreno onde o ajuste linear é menos fiável. É essa a tensão no centro deste cálculo: não faz quase nada quando é fiável, e faz muito quando não é.